让吴敬琏们认清这一事实的重要事件，是1967年2月的“反二月逆流”事件。这一月，周恩来在中南海的怀仁堂主持中共中央政治局碰头会和军委会议。会上，谭震林、陈毅、李先念和叶剑英等军队老帅强烈抨击“中央文革”的错误做法，他们的这一行动受到毛泽东的严厉批评，定性为“二月逆流”。接着，江青、康生等人就利用这种形势，试图将以周恩来为首的党内“保守派”一
1966年5月，以打倒彭真、陆定一、罗瑞卿、杨尚昆为标志，“文化大革命”爆发。
接下来的十年，对于中国人来说，是不堪回首的“失去的十年”。这个有着数千年世俗理性的伟大民族陷入了集体的狂热，人民为了“捍卫”同一个领袖和信念而互相厮杀，偏执而充满了谎言的意识形态控制了一切，国民经济全面瘫痪，一切都充满了自毁的倾向。一开始，只有极少数的清醒者在理性地思考，然后越来越多的人从苦难中觉醒了过来，但是所有的人仍然被压抑在强大的政治机器之下。对于吴敬琏来说，他生命中最好的那一段时光将与这个时代一起被白白虚掷，与此同时，又在人生道路上完成了一次“凤凰涅磐”。
跟当时的绝大多数人一样，他曾经热烈地投入到“文化大革命”的洪流之中。
从运动一开始，南长街的邓家就遭到了浩劫，红卫兵冲进家里，批斗老“右派”邓季惺和陈铭德，把东西砸得稀巴烂。周南这时候是北师大幼儿园的园长，因此就成了“当权派”，比吴敬琏先受到冲击，她被“造了反”，成了每天打扫卫生的清洁员，她的女儿、只有3岁的吴晓莲因为是“狗崽子”，被人用墨水涂脸，画成了一只猫。有一次，红卫兵正在南长街的家里抄家，周南回去看老人，当即被一把逮住，揪住头发，剃成了一个阴阳头。那些日子，北师大主楼上不时有人因不堪受辱而跳楼自杀。周南后来说，“我都有一死了之的冲动，好在对这个家的惦念把我留了下来”。她上下班在师大院内行走时，都会碰到不懂事的孩子拿石头打她，好几次后背都被打青了。晚上回家后，吴敬琏就用酒精给她搓揉，他怕妻子想不开，便拿出《毛主席语录》对她说：“毛主席教导我们说，‘革命不是请客吃饭，不是做文章，不是绘画绣花……’”吴敬琏念一遍，就让周南跟他念一遍。就是靠着丈夫的温情和这种“念语录”的办法，周南的苦闷稍稍得到了化解。
尽管母亲、继父和妻女都受到了如此屈辱性的冲击，吴敬琏的内心仍然认为，革命是必须的，他在口述史中回忆说，“运动开始时，觉得这是灵魂深处闹革命，批判修正主义是有必要的，像我们这些人更应该彻底改造”。基于这样的认识，他还是以平和心态接受改造。
“文革”初起时，经济所成立了由最先造反的“根正苗红”的青年研究人员组成的“文革筹委会”，领导运动。吴敬琏是“四清”工作分团的党委委员、政治经济学研究组的学术秘书，于是被宣布为“黑帮分子”，甚至是“资产阶级学术权威”，每天关在房子里，写检讨，不得自由活动。不久，“筹委会”竟也被宣布是刘（刘少奇）邓（邓小平）“资产阶级反动路线”的产物，成了一个“反动组织”。吴敬琏在经济所的门口贴了一张大字报，宣布“自我解放”，算是闯过了“文革”的第一个劫难。随后，他与同样是研究组学术秘书的周叔莲、张卓元、黄范章等人诚心诚意地投入到那场“触及人们灵魂的大革命”中。
经济研究所隶属于中国科学院哲学社会科学部（简称“学部”），和中科院的其他学部不同，哲学社会科学部从1958年以后就不归科学院，而由中宣部直接领导。“文革”爆发后，学部分成了两大群众派别，一派是“学部红卫兵联队”（简称“联队”），另一派是“学部红卫兵总队”（简称“总队”），两派之间你死我活，厮杀得难分难解。
吴敬琏身处学部这个“文革”漩涡的中心，“意外”地看到了很多不正常的现象。
在造反浪潮刚刚席卷而起的时候，经济所所在的学部竟是暴风的发动地之一，学部“联队”的核心力量是由哲学所的人员组成的。“中央文革”成员关锋就出自哲学所。哲学所“联队”的领导成员吴传启、林聿时、周景芳等与“中央文革小组”关系非常密切，学部因此成为“前线指挥所”，是一个号称“拐一个弯就是中央文革”的特殊地方。吴敬琏回忆说：“处在学部这样一个与‘中央文革’有特别关系的指挥中心。我们比较容易发现，在一次又一次打着漂亮的革命旗号的行动中，有一只居心叵测的黑手在操纵，它通过学部这个中转站，煽动、指挥学校和机关中一些不明真相或怀有个人野心的人充当打手，为他们火中取栗。”